摘要

本研究評估了化合物的固有表面性質(zhì)是否與生物相關(guān)介質(zhì)（如禁食狀態(tài)模擬腸液（FaSSIF））中典型觀察到的溶解度增強(qiáng)（SE）有關(guān)。在FaSSIF和磷酸鹽緩沖液中測量了51種化學(xué)多樣性化合物的溶解度，并測定了表面活性參數(shù)。本研究表明，與磷酸鹽緩沖液相比，化合物臨界膠束濃度參數(shù)（CMC）與FaSSIF中觀察到的溶解度增強(qiáng)（SE）密切相關(guān)。因此，分子形成膠束的內(nèi)在能力也是每種化合物與生物相關(guān)表面活性劑膠束親和力的決定因素。CMC與SE的相關(guān)性好于親脂性（logD），尤其是在藥物通常覆蓋的logD范圍內(nèi)（2<logD<4）。CMC可用于指導(dǎo)藥物發(fā)現(xiàn)科學(xué)家更好地診斷、改善和預(yù)測生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度，從而提高候選藥物的口服生物利用度。

介紹

為了達(dá)到作用部位，口服藥物必須首先克服腸道屏障造成的生物障礙。通常，化合物在胃腸道中的溶解度是決定吸收程度的限速步驟。低溶解度通常與有限的口服生物利用度相關(guān)，并且常常是廣泛的個體間變異的原因。雖然水溶性傳統(tǒng)上是生物制藥分類系統(tǒng)（BCS）中的標(biāo)準(zhǔn)介質(zhì)，1生物相關(guān)胃腸道介質(zhì)最近作為BCS亞分類的一部分出現(xiàn)，2它提供了腸道環(huán)境中更具生理相關(guān)性的溶解度估計。它們適用于預(yù)測和模擬吸收曲線，特別是BCS II類化合物，已通過基于生理學(xué)的吸收模型證明。3在最廣泛使用的介質(zhì)中，模擬腸液（FaSSIF和FeSSIF）是生物相關(guān)的胃腸介質(zhì)，分別用于模擬禁食和喂食條件下的腸道環(huán)境4。一般而言，由于潤濕性增強(qiáng)和/或膠束增溶，生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度通常比水緩沖液中的溶解度增加。5.

Nawroth等人研究了從喂食到禁食期間人類消化系統(tǒng)中膽鹽脂質(zhì)溶液的結(jié)構(gòu)發(fā)展。6研究表明，在FeSSIF中形成小的混合膽鹽脂質(zhì)膠束，而在FaSSIF中主要形成大的脂質(zhì)體?？紤]到這些生物相關(guān)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，與水介質(zhì)相比，了解哪些參數(shù)對任何化合物在這些介質(zhì)中的溶解度有選擇性調(diào)節(jié)是相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的。

雖然親脂性似乎是解釋膽鹽化合物親和力的一個關(guān)鍵屬性?脂質(zhì)溶液，7個其他因素，如靜電相互作用，pH值和分子形狀是要考慮的重要參數(shù)。8從分子描述符準(zhǔn)確預(yù)測藥物在模擬腸液和脂質(zhì)中的溶解度以及親脂性對其預(yù)測做出積極貢獻(xiàn)的適度能力的挑戰(zhàn)最近得到了強(qiáng)調(diào)。9,10

盡管如此，仍然需要對推動膠束增溶的化合物性質(zhì)提供更清晰和全面的描述。深入了解化合物在生物相關(guān)介質(zhì)中溶解度增強(qiáng)的結(jié)構(gòu)驅(qū)動因素可能有助于藥物發(fā)現(xiàn)，特別是在處理水溶性低的化學(xué)系列時，其中腸道吸收是關(guān)鍵的優(yōu)化性質(zhì)。在這種情況下，擁有可靠的體外模型來輔助化合物設(shè)計可能成為一個重要的工具。

表面張力由一種成熟的體外測定法測定，該測定法通過測量化合物的臨界膠束濃度和兩親性來評估化合物的表面活性劑性質(zhì)。 兩親性是用于量化化合物與生物膜親和力的一個關(guān)鍵屬性，在制藥工業(yè)中廣泛用于預(yù)測藥物誘導(dǎo)的磷脂病，11,12 ? 腦屏障滲透，13和藥物淋巴吸收。 14在這項工作中，我們同樣評估了化合物對生物相關(guān)介質(zhì)中所含膠束的親和力是否可以用化合物固有的表面活性劑性質(zhì)來解釋。 因此，我們對不同化合物的表面活性劑性質(zhì)進(jìn)行了表征，以將此類表面活性性質(zhì)與FaSSIF中觀察到的與水介質(zhì)溶解度相比的溶解度增強(qiáng)程度相關(guān)聯(lián)。 共分析了51個分子，包括上市藥物和羅氏專利化合物，具有廣泛的溶解性、親脂性和電離狀態(tài)。